汉建兴十二年(公元234年)诸葛亮逝世于军中，蒋琬升任尚书令 ， 领益州刺史 ， 迁大将军 ， 录尚书事，主持朝政 。当时新丧主帅 ， 朝野惶惧，蒋琬虽初总朝政，而镇定自若 ， “既无戚容，又无喜色，神守举止，有如平日”，因而民心迅速安定 。
蒋琬为政遵诸葛亮遗风，明察善断，循法治国，不喜阿顺，不听谗毁 。故群臣悦服，乐于效命 。
鉴于诸葛亮数出秦川伐魏，因山道险阻，运粮不便，终难取胜，蒋琬曾筹画由汉、沔水路袭击上庸、魏兴(今湖北陕西交界处)，后因旧疾复发，未能实行 。蜀汉延熙九年(公元246年)蒋琬逝世于涪县 。
蒋琬的事迹《三国志》有传 。蒋琬著有《蒋恭侯集》一卷，收入《麓山精舍丛书》 。

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