1481至1482年间，一些优秀的佛罗伦萨大师被请去罗马 ， 为西斯廷礼拜堂创作壁画，其中包括波提切利和领队的佩鲁吉诺 。
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然而，社会政治形势多变，1492年，佛罗伦萨发生政治巨变，劳伦佐去世，美第奇家族遭放逐，宗教极端主义的萨沃纳罗拉掌权 。波提切利也是他的追随者之一，并曾在臭名昭著的“虚荣的篝火”中烧毁过多幅自己的画作 。或许是因为这个原因，波提切利的后半生声名下滑，晚年贫困潦倒，只能靠救济度日 。在生命的最后几年，他不问世事，孤苦伶仃 。1510年，波提切利死于贫困和寂寞之中，安葬于佛罗伦萨的“全体圣徒”教堂墓地 。
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