赵括连杀八名都尉以稳定军心，命令数十万赵军从各个方向冲击秦军壁垒，却始终不得突围 。白起令两翼奇兵迅速出击，将赵军截为三段 。赵军首尾分离，粮道被断 。秦军又派轻骑兵不断骚扰赵军 。赵军的战势危急，只得构筑垒壁坚守，以待救兵 。
秦昭襄王听说赵国的粮道被切断，下达全国动员令，征调秦国十五岁以上男子全部应战，加封应征者爵位一级，他亲赴河内督战，以阻绝赵国的援军和粮草，倾全国之力与赵作战 。
九月，赵兵已断粮四十六天，饥饿不堪，军心动摇，甚至自相杀食 。赵括走投无路，重新集结部队，分兵四队轮番突围，终不能出，赵括亲率精兵出战，被秦军射杀 。赵军大败，四十万赵兵投降 。
白起与部下计议说：“先前秦已攻陷上党，上党的百姓不愿归附秦却归顺了赵国 。赵国士兵反复无常，不全部杀掉，恐怕日后会成为灾乱 。”于是使诈，把赵降卒40万全部坑杀，只留下240个年纪小的士兵回赵国报信 。长平之战，秦军先后斩杀和俘获赵军共45万人，赵国上下为之震惊，从此元气大伤，一蹶不振 。后因赵国的平原君写信给其妻子的弟弟魏国的信陵君，委托他向魏王发兵救赵，于是信陵君就去求魏王发兵救赵，魏王派晋鄙率十万大军救赵 。但由于秦昭襄王的威胁，魏王只好让军队在邺城待命 。信陵君为了救赵，只好用侯嬴计，窃得虎符，杀晋鄙，率兵救赵，在邯郸大败秦军，才避免赵国过早灭亡 。
将相失和
长平之战后，白起本拟乘胜灭赵 。秦昭襄王四十八年十月，秦再次平定了上党，后军分二路：一路由王龁率领，进攻皮牢（今河北武安）；一路由司马梗攻占太原 。而白起自将围攻邯郸 。韩国和赵国惊恐万分，派苏代用重金贿赂秦相应侯范雎说：“白起擒杀赵括，围攻邯郸，赵国一亡，秦就可以称帝，白起也将封为三公，他为秦攻拔七十多城，南定鄢、郢、汉中，北擒赵括之军，虽周公、召公、吕望之功也不能超过他 。如果赵国灭亡，秦王称王，那白起必为三公，您能在白起之下吗？即使您不愿处在他的下位，那也办不到 。秦曾经攻韩、围邢丘，困上党，上党百姓皆奔赵国，天下人不乐为秦民已很久 。今灭掉赵国，秦的疆土北到燕国，东到齐国，南到韩魏，但秦所得的百姓，却没多少 。还不如让韩、赵割地求和，不让白起再得灭赵之功 。”于是范雎以秦兵疲惫，急待休养为由，请求允许韩、赵割地求和 。秦昭襄王应允 。韩割垣雍，赵割六城以求和，正月皆休兵 。白起闻知此事，从此与范雎结下仇怨 。
赐死杜邮
当年九月，秦又发兵，使五大夫王陵攻赵邯郸 。正赶上白起有病，不能走动 。二年正月，王陵攻邯郸不大顺利，秦王又增发重兵支援，结果王陵损失五校（一校约为8000人）秦军 。白起病愈，秦王欲以白起为将攻邯郸，白起对秦昭襄王说：“邯郸实非易攻，且诸侯若援救，发兵一日即到 。诸侯怨秦已久，今秦虽破赵军于长平，但伤亡者过半，国内空虚 。我军远隔河山争别人的国都，若赵国从内应战，诸侯在外策应，必定能破秦军 。因此不可发兵攻赵 。”
秦昭襄王改派王龁替王陵为大将，八、九月围攻邯郸，久攻不下 。楚国派春申君同魏公子信陵君率兵数十万攻秦军，秦军伤亡惨重 。白起听到后说：“当初秦王不听我的计谋，结果如何？”秦昭襄王听后大怒，强令白起出兵，白起自称病重，经范雎请求，仍称病不起 。由于病体不便，白起并未立即启程 。三月后，秦军战败消息不断从邯郸传来，昭王更迁怒于白起，命他即刻动身不得逗留 。白起只得带病上路，行至杜邮（今陕西省咸阳市任家咀村），秦昭襄王与范雎商议，以为白起迟迟不肯奉命，“其意怏怏不服，有余言”，派使者赐剑命其自刎 。

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