肠道菌群与疾病肠道菌群与疾病数据分析 _经验知识

本文原载于《中华神经科杂志》2016年第7期
人类的身体不仅是由人类自身细胞所构成，也是1000亿个微生物的寄居地。这些微生物绝大部分生活在人的消化道内，尤其是下消化道(即大肠)里，其基因总数约为人体基因数量的150倍，对人类健康和疾病有着重要的影响[] 。这些微生物的全部基因信息，被称为"人体元基因组(human metagenome)" 。微生物对维持人类正常的生理功能具有重要的意义，肠道微生物菌群失调不仅会产生多种胃肠道疾病，如腹泻、便秘、痢疾、肠炎、溃疡性结肠炎等，还会诱发肥胖、衰老、代谢综合征、心血管病、糖尿病，甚至癌症[,] 。随着人们对疾病的深入了解，越来越多的研究开始关注肠道菌群对中枢神经系统的影响。我们将肠道菌群与中枢神经系统疾病的相关研究综述如下。
一、肠道菌群对中枢神经系统的影响途径
肠道菌群对中枢神经系统的影响涉及多样化的途径，可以通过肠-脑轴的三条途径(免疫、神经内分泌和迷走神经)形成肠道菌群-肠-脑轴，对中枢神经系统产生重大的影响。
(一)免疫途径
肠道黏膜淋巴组织含有的免疫细胞占整个机体免疫细胞的70%～80%，肠道黏膜免疫系统同肠道菌群拥有非常复杂的相互关系[] 。肠道菌群失调会引起肠道黏膜屏障功能降低，导致肠道黏膜通透性增高[]；细胞表面的Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)可以与微生物相关的分子(microbes associated molecular patterns，MAMPs)结合，激活一系列胞内反应，***促炎细胞因子的释放，引发炎症[] 。一方面，肠道菌群诱导产生的细胞因子可以穿过肠道黏膜进入循环系统，通过血脑屏障上的转运系统入脑，直接对大脑功能产生影响[]；另一方面，中枢神经系统虽然具有免疫豁免权，但也不是完全没有免疫细胞，脑实质内存在小胶质细胞，脑脊液中也具有白细胞，在室周、脉络丛和脑膜内存在着巨噬细胞和树突状细胞，这些细胞表面存在TLRs的表达，能与MAMPs产生应答并释放细胞因子[]；同时血管周围的巨噬细胞和脑小血管上皮细胞上的IL-1受体可以和肠道菌群产生的IL-1结合，对中枢神经系统产生影响[] 。
(二)神经内分泌途径
肠道被认为是人体内较大的内分泌器官。首先肠道微生物菌群可以调节肠道内分泌细胞分泌多种激素，如脑肠肽、瘦素、促肾上腺皮质激素释放因子、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质酮等激素类物质，实现肠和脑之间的信息交流[]，例如肠道菌群可以调节肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，调节大脑的情绪活动[]；其次肠道微生物代谢过程也可产生多种信号物质，比如γ-氨基丁酸、多巴胺、褪黑激素、乙酰胆碱等神经信号物质[]，激活肠神经系统，进而通过迷走神经上行传入中枢神经系统。另外，肠道微生物代谢的其他产物，如短链脂肪酸类，多为肠道厌氧菌发酵产物，可被肠上皮细胞和肠内分泌细胞上的受体识别，也可影响神经系统[]；而氨基酸代谢产物多胺类(包括腐胺、精胺、亚精胺、尸胺等)可影响个体的应激反应[,] 。
(三)迷走神经途径

文章插图
肠道神经系统可以通过自身的肠神经(自主神经系统分支)和迷走传入神经将肠道所感觉的信息直接传入大脑[] 。事实上，迷走神经途径是肠道菌群对中枢神经系统产生影响的主要途径。在迷走传入神经上分布着大量肠道调节肽和肠道代谢成分的受体，可将信号传到大脑[] 。
肠道菌群通过上述三条途径对中枢神经系统产生影响，各条途径可能并行，之间也存在相互作用。肠道菌群可能通过其中一条或多条途径影响大脑功能，比如肠内分泌细胞上有TLR分布，因此肠道菌群在调控肠内免疫活动的同时也可以影响内分泌细胞的分泌活动[]，肠道迷走神经激活的同时也可以通过烟碱乙酰胆碱受体促进抗炎性反应[] 。

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