研究发现如何利用某些高危癌症的脆弱性 _生活百科

在最近发表在Cancer Research上的一项研究中，由德克萨斯理工大学健康科学中心 (TTUHSC) 医学院癌症中心主任、医学博士、医学博士 C. Patrick Reynolds 领导的一组研究人员试图扩展他的研究。实验室先前的研究表明，由称为 C-circles 的生物标志物识别的 ALT 肿瘤具有共同的生物学特性，该生物学具有可用于癌症治疗的脆弱性。这篇论文的标题是“癌症中端粒的替代延长导致 p53 功能重新激活的脆弱性” 。

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合作者团队均隶属于 TTUHSC 医学院癌症中心，包括 Shawn Macha、Balakrishna Koneru、Trevor A. Burrow、Charles Zhu、Dzmitry Savitski、Rakhshanda L. Rahman，医学博士、Catherine A. Ronaghan，医学博士、Jonas Nance ，克里斯汀麦考伊和科迪埃斯林格。
有一部分癌症主要产生不良结果，因为它们的细胞采用一种称为端粒替代延长(ALT) 的机制来维持端粒长度，以便它们可以继续生长和繁殖。端粒是染色体末端的帽子，可作为细胞内遗传信息的保护者。
为了继续生长和繁殖，癌细胞必须使用端粒维持机制 (TMM) 来维持其端粒。没有 TMM，端粒开始侵蚀，癌细胞死亡。最常见的 TMM 使用一种称为端粒酶的细胞酶，它能够将 DNA 添加到染色体末端末端。
然而，一些癌细胞能够在不开启端粒酶的情况下持续生长。相反，它们通过使用端粒交替延长 (ALT) 机制来生长，该机制可以在没有端粒酶的情况下修复端粒。已发现 ALT 在高危神经母细胞瘤和某些肉瘤中广泛存在，而 ALT 癌症是缺乏靶向治疗方法的主要临床挑战。
为了进行他们的研究，Reynolds 团队采用 C 环测定法来评估各种儿童和成人癌症。他们在儿童癌症(神经母细胞瘤和肉瘤)和成人癌症(乳腺癌、结肠癌和肺癌)中发现了 ALT 阳性。ALT 的发生率从 10% 到 78% 不等，具体取决于癌症的类型。
无论癌症类型如何，研究小组都表明，与端粒酶阳性癌症相比，ALT 癌细胞系对 DNA 损伤剂表现出高抗性。
“ALT癌症有功能失调的端粒，它提供了独特的脆弱性，可以作为新的治疗靶点，”雷诺兹说。“在癌症治疗中靶向 ALT 的一个重要方面是，与端粒酶不同，ALT 仅存在于癌细胞中。”
Reynolds 团队证明，ALT 癌细胞具有大量活化的 ATM(共济失调-毛细血管扩张症突变)激酶，可促进 ALT 癌症对化疗的耐药性。激酶是一种酶，它在称为磷酸化的过程中导致磷酸基团从高能、供磷酸盐分子转移到特定底物。ATM是一种蛋白激酶，可磷酸化，从而激活几种关键蛋白质，这些蛋白质会引发 DNA 损伤，从而导致细胞周期停滞、DNA 修复或细胞凋亡(细胞死亡) 。
为了在高度激活的 ATM 下存活，癌细胞必须使一种称为 p53 的肿瘤蛋白失活。许多 ALT 癌症具有突变的 p53，Reynolds 将其描述为固有的脆弱性，因为 ALT 癌细胞所需的高 ATM 激活也使这些细胞对活性 p53 高度敏感。
【研究发现如何利用某些高危癌症的脆弱性】“我们专注于利用 ALT 癌症所依赖的 ATM 激酶激活，”雷诺兹说。“因为这要求 ALT 癌症通常通过突变使 p53 失活，所以这项研究的一个主要组成部分是测试 APR-246(一种重新激活 p53 的药物)对抗 ALT 癌症的能力，然后开发与 APR 一起使用的最佳药物组合- 246 。”