至正29年六月 , 王保保声援守护庆阳的元将张良臣,所派探子被明军处死;所派将领韩扎儿在攻占原州后又被明军赶走;8月,王保保移向永昌支援庆阳,但庆阳不久后又被攻克 。12月,王保保带兵包围明将張温据守的兰州,明军派出的以于光为首的援军被全歼 。
至正30年(1370年,洪武3年)正月,明军策划北伐计划,在制定进攻方略时 , 包括徐达在内的所有将领都建议直扑应昌,逼王保保撤出兰州 。可以看出 , 大家都见过王保保的厉害 , 怕与他正面交锋 。朱元璋力排众议,明军分两路,西路由徐达自潼关经西安救兰州,伺机歼敌;东路由左副将军李文忠直捣应昌 。王保保移住安定(甘肃定西),纵游兵四处虏掠 。徐达至正30年4月到达安定,在沈儿峪安营扎寨,与对面王保保隔深沟而居,每日交战多次 。徐达命诸将每夜敲打锣鼓骚扰敌军,使对方不得休息 。几天后却一夜安静异常,王保保部昏昏欲睡,这时徐达部突然发动攻击,对方大败 。生擒部将严奉先、韩扎儿、李察罕不花等,王保保仅与其妻子数人逃跑,到黄河边幸得流木渡过 。于是出宁夏奔和林,徐达派都督郭英追至宁夏,未及而回 。此役俘元官吏1865人,官兵84500人,马驴15280头 , 与此同时元顺帝崩 。李文忠趁机袭击应昌,胜 。皇太子即位,是为昭宗,新帝数十骑北逃 。
朱元璋巡视河南时,曾吩咐地方官祭奠察罕帖木儿;天光元年又把王保保嫡妹王氏许配秦王朱樉,意欲怀柔招降王保保,但毫无作用 。
新皇爱猷识理答腊与王保保在和林会合 , 为了重振元朝大业不计前隙,重归于好 。新帝--昭宗仍以王保保为中书右丞相,商讨恢复大计 。太祖视王保保为心腹大患,“使其在,终必为寇 , 不如取之,永清沙漠 。” 。在攻打王保保之前,朱元璋派降将李思齐前往漠北与之通好,王保保开始对李十分友好,但将其送回明军之前突然改变态度 , 迫其自断一臂,招降彻底失败 。
宣光二年元月(1372年,洪武五年),15万北伐大军分三路挺进漠北,中路徐达由雁门关直趋和林;东路李文忠由居庸关至应昌 , 然后直扑土拉河,从西北面袭击和林;西路征西将军冯胜出金兰取甘肃作为疑兵,令其摸不着意向;王保保知道来者不善 , 他用诱敌之计将明军引向纵深 。徐达的先头部队出雁门关后,在野马川遭遇元军,追到乱山,明军小胜 。紧接着追到土剌河遇到王保保,王保保假装不敌而败退 , 他率领的小部队且战且退,将明军引向和林 。手下大将贺宗哲率主力部队早就选择有利地形以逸待劳,王保保与贺宗哲会合后开始伏击明军,明军战死数万人;李文忠(朱元璋外甥)一直打到胪胊河,在土刺河击溃哈拉章 , 进至拉鲁浑河畔的称海被元军包围,损失惨重,李文忠勉强撤退;只有西路军冯胜取得胜利;经此一战保住了北元,挫败了明军锐气 , 明军将士心里阴影巨大,从此很少出塞征战 。由此元昭宗更加倚重王保保,但是经过明军几次围歼,兵力耗损严重,物质匮乏,他也难有回天之术 。宣光六年(1376年)八月,王保保死于哈剌那海的衙庭(蒙国科布多),其妻毛氏自杀殉葬 。
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1990年文物部门抢救性发掘洛阳王保保生父墓,当阅读墓志铭后,彻底颠覆了以前的认识 。朱元璋到死都不知道王保保就是纯蒙古人,每次与之交战,总要骂他忘祖宗根本,取异族禽兽之名,王保保也不解释也不回答 。墓志铭写道:公讳赛因赤答忽,系出蒙古伯也台氏 。其先从世祖皇帝平河南,因留光州固始县遂定居焉……配佛儿乃蛮氏,子三人,长子扩廓帖木儿,生而敏悟 , 才器异常,幼多疾,忠襄(察罕帖木儿)以母舅氏,视之如己子,遂养于家……
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