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陈顼患病时，太子陈叔宝与始兴王陈叔陵、长沙王陈叔坚一同入宫侍疾。到陈顼遗体入殓，陈叔宝俯伏痛哭。陈叔陵乘机抽出切药刀向太子砍去，砍中了陈叔宝的颈项，陈叔宝昏倒在地；陈叔宝生母柳皇后赶来救护，也被陈叔陵砍了数下。陈叔宝的奶妈吴氏从后面扯住陈叔陵的胳膊，陈叔宝才得以爬起。陈叔陵自知不能成功，杀死妻妾，准备出逃隋朝，却被大将萧摩诃追斩。太建十四年（582年）正月，陈叔宝即皇帝位，即陈后主，立宠妃张丽华为皇贵妃。陈叔宝即位之初，在承香殿养伤，不能临朝听政。由生母柳太后裁处国事政务，直到陈叔宝伤势痊愈后，柳太后才归政于他。陈叔宝在位期间，荒废朝政，耽于酒色，醉心诗文和音乐，信赖尚书仆射江总等贰臣。至德二年（584年），陈叔宝仍在皇宫光昭殿前修建临春、结绮、望仙三栋楼阁。楼阁各高数10丈，连延数10间，窗户、壁带、悬楣、栏杆等都是用沉木和檀木制成，并用黄金、玉石或者珍珠、翡翠加以装饰，楼阁门窗均外挂珠帘，室内有宝床宝帐，极尽奢华，宛如人间仙境。穿戴玩赏的东西瑰奇精美，近古以来所未见。每当微风吹来，沉木、檀木香飘数里。阁下堆石成山，引水为池并杂种奇花异草。
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太建十三年（581年），北周权臣杨坚（隋文帝）建立隋朝，开始筹划灭陈事宜，即有统一南北之志。太建末年，隋军已对陈朝发动了一次进攻，适逢陈顼去世，隋文帝即下令班师退军，又派遣使者前去吊唁，在给陈叔宝的信中有“杨坚顿首”之语，表现得十分谦逊。但是陈叔宝在回信中却狂妄自大。此时，隋将杨素在长江上游的永安（今四川奉节）开始训练水军，打造数千艘战舰，其主力舰为“五牙舰”。该舰“上起楼5层，高百余尺，左右前后置六拍竿并高50尺，容战士800人，旗帜加于上”。杨素出兵几万人，有船数千艘，平均每船仅载10余人。祯明二年（588年）正月，陈叔宝派遣散骑常侍袁雅等到隋朝聘问；又派遣散骑常侍周罗率军驻扎峡口，进攻隋朝的峡州。同年底，隋文帝派遣使者将玺书送给陈朝，历数陈叔宝的二十条罪状，并抄写了三十万份诏书，向江南地区传播。以晋王杨广为元帅，命杨广自六合，秦王杨俊自襄阳，清河公杨素自永安，荆州刺史刘仁恩自江陵，蕲州刺史王世积自蕲春，庐州总管韩擒虎自庐江，吴州总管贺若弼自广陵，青州总管燕荣自东海，齐头并进，共有行军总管九十人，兵力518000人，东起海滨，西到巴、蜀，旌旗耀日，舟楫竞进，横亘连绵千里。
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隋军进至长江北岸，袁宪等多次请求派兵抵御，被贰臣施文庆等阻扰。而陈叔宝以为长江可以阻挡一切，整日奏乐观舞，纵酒宴饮，赋诗取乐不止。祯明三年（589年）正月初六，贺若弼率军攻克京口（今江苏镇江），生俘南徐州（今安徽宿州）刺史黄恪。隋军所到之处，陈军望风溃败。十七日，贺若弼率军进据钟山，杨广派遣总管杜彦和韩擒虎合军，共计步骑两万人驻扎在新林（今南京西南）；王世积统水军出九江，在蕲口（今湖北蕲春西南）击败陈将纪瑱，陈朝将士大为惊恐，纷纷降服。当时建康还有10余万军队，但陈叔宝为人怯懦，又不懂军事，只是日夜哭泣，城内的所有军情处置，全部委任给施文庆。对萧摩诃先后两次提出的迎战建议均不采纳。在召集诸将商议军事时，任忠又提出反击之策，亦不从。第二天却说：“兵久不决，令人腹烦”，突然命萧摩诃等诸军出战。正月二十日，鲁广达、任忠、樊毅、孔范、萧摩诃于白土冈一带依次南北列阵，绵亘20里，由于缺乏统一指挥，首尾进退互不相知。祯明三年（589年）二月，隋军攻入建康台城。陈叔宝惶恐奔逃，跳入枯井藏匿，后被隋军拉出，掳至长安，封长城县公。陈朝自此灭亡。自此中国长达三百多年的分裂格局时代落幕，南朝终，隋大一统！

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